诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

扎实推进中国式现代化******

　　【深入学习宣传贯彻党的二十大精神】

　　作者：黄百炼（北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员、国家教育行政学院教授）

　　习近平总书记在党的二十大报告中指出：“中国式现代化，是中国共产党领导的社会主义现代化，既有各国现代化的共同特征，更有基于自己国情的中国特色。”这个“基于自己国情的中国特色”既有本质要求的中国特色又有实践路径的中国特色，体现出“全面性”“均衡性”和“共享性”的鲜明特质，是扎实推进中国式现代化必须牢牢把握的重点所在。其“全面性”表现在扎实推进中国式现代化要实现“五位一体”总体布局的统筹推进、物的全面丰富和人的全面发展、中华民族伟大复兴的全面推进等方面。其“均衡性”体现在物质文明、政治文明、精神文明、社会文明、生态文明的协调发展，城乡之间、发达地区与欠发达地区之间的均衡发展，人民对美好生活需要存在的不平衡不充分问题得到有效解决，人与自然的和谐共生等方面。其“共享性”体现在全体人民要走向更加扎实的共同富裕道路，同在蓝天下共同享受现代化建设的成果；发展全过程人民民主，在社会主义法治下平等充分地享有法律赋予的公民权利；坚持共建共享，合作共赢，推动构建人类命运共同体等方面。

　　扎实推进中国式现代化关系到中国式现代化建设的质量，关系到人民性能否得到充分的体现。因此，必须在坚持中国式现代化本质要求的基础上深刻把握其鲜明特质。

　　坚持党的全面领导，确保中国式现代化行稳致远。“万山磅礴，必有主峰。”党的领导是党和国家的根本所在、命脉所在，是全国各族人民的利益所系、命运所系。习近平总书记在党的二十大报告中指出：“从现在起，中国共产党的中心任务就是团结带领全国各族人民全面建成社会主义现代化强国、实现第二个百年奋斗目标，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。”这一重要宣示，凸显了“党的领导是党和国家事业不断发展的‘定海神针’”，为扎实推进中国式现代化提供了坚强的组织保障。

　　完整、准确、全面贯彻新发展理念。新发展理念是一个系统的理论体系，回答了关于发展的目的、动力、方式、路径等一系列理论和实践问题，阐明了我们党关于发展的政治立场、价值导向、发展模式、发展道路等重大政治问题，全党必须完整、准确、全面贯彻新发展理念。新发展理念是一个整体，无论是中央层面还是部门层面，无论是省级层面还是省以下各级层面，在贯彻落实中都要完整把握、准确理解、全面落实，把新发展理念贯彻落实到扎实推进中国式现代化实践全过程和各领域。我们要在党的集中统一领导下，充分发挥党总揽全局、协调各方的组织领导优势，不断提高党把方向、谋大局、定政策、促改革的能力和定力，牢牢把握扎实推进中国式现代化的战略主动权。

　　用高质量发展夯实中国式现代化的物质基础。党的二十大报告指出，“高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务。发展是党执政兴国的第一要务。没有坚实的物质技术基础，就不可能全面建成社会主义现代化强国”。中国式现代化所有问题的解决还是要依靠发展，不仅要有质的稳步提升还要有量的合理增长。我们要紧紧扭住扩大内需这个战略基点，牢牢坚持供给侧改革的战略方向，用好改革开放这个关键一招，激活高质量发展的存量，扩大高质量发展的增量，加快构建新发展格局，在社会主义物质基础不断雄厚的积累中，为充分体现中国式现代化“全面”“均衡”“共享”的鲜明特质创造更加充分的物质条件。

　　更加重视人的素质的培养和提高。人在推进中国式现代化建设中具有关键性的作用，现代化的本质是人的现代化，人的现代化的前提是人的全面发展，而人的全面发展又是走共同富裕道路的重要条件。马克思主义政党以实现人的自由全面发展和彻底解放全人类为己任，把人的自由全面发展作为社会主义事业的出发点和落脚点。我们要以更大的力度，更有效的举措，在扎实推进中国式现代化中致力于实现人的现代化。党的二十大报告以专章论述“实施科教兴国战略，强化现代化建设人才支撑”，这表明我们党更加重视教育优先发展、科技自立自强、人才引领驱动的极端重要性。要坚定不移推进教育优先发展战略，坚持以人民为中心发展教育，落实立德树人根本任务，培养德智体美劳全面发展的社会主义建设者和接班人，大力促进教育公平和教育均衡发展，不断缩小群体性的能力差距，扎实推进中国式现代化目标的实现。

　　积极发展社会主义先进文化，努力营造有利于扎实推进中国式现代化的思想文化氛围。中国式现代化的实现要充分体现“全面性”“均衡性”和“共享性”的鲜明特质，还需要人的思想观念发生深刻变革。要通过建设具有强大凝聚力和引领力的社会主义意识形态，唱响主旋律，打好主动仗，塑造主流舆论新格局。用社会主义核心价值观铸魂育人，融入社会发展和日常生活。通过高效的宣传思想工作和思想政治工作，在全社会形成劳动致富、创造致富、勤劳致富、依法致富的良好氛围，坚决反对“等靠要”、绝对平均主义、投机取巧、坐享其成、一夜暴富等错误思想观念，严厉打击相关的违法犯罪行为，巩固团结奋斗的共同思想文化基础。

　　紧扣中国式现代化建设实际，正确回答时代和实践提出的重大问题。习近平总书记深刻指出：“当代中国正在经历人类历史上最为宏大而独特的实践创新，改革发展稳定任务之重、矛盾风险挑战之多、治国理政考验之大都前所未有，世界百年未有之大变局深刻变化前所未有，提出了大量亟待回答的理论和实践课题。”扎实推进中国式现代化，有大量的理论问题和实践问题需要解决。我们要在习近平新时代中国特色社会主义思想的科学指引下，立足世界之变、时代之变、历史之变，坚持与时俱进，不断推进理论创新，回答好诸如如何促进物质文明与精神文明相协调；如何全面推进乡村振兴，促进区域协调发展；如何加快义务教育优质均衡发展和城乡一体化；如何通过收入分配方式的改革既缩小收入分配差距又保持经济发展活力；如何在推动经济高质量发展的同时，促进人与自然的和谐共生；如何大力弘扬和平、发展、公平、正义、民主、自由的全人类共同价值，推动构建人类命运共同体等一系列重大课题，找到破解难题的具体路径。同时，要增强忧患意识，坚持底线思维，及时发现新问题、研究新情况、提出新思路，不断防范化解来自各方面的风险挑战，切实增强历史主动性。

　　牢记“三个务必”，始终保持勇毅前行的奋斗姿态。党的二十大报告提出了“三个务必”的重要论断，这是对扎实推进中国式现代化建设新征程上广大党员应该具备的精神状态和奋斗姿态提出的期望和要求。始终不忘初心、牢记使命，弘扬伟大建党精神，做到与人民同呼吸、共命运、心连心，坚持以人民为中心的根本政治立场，才能牢牢把握中国式现代化目标实现的正确方向。始终谦虚谨慎、艰苦奋斗，发扬我们党一以贯之的优良作风，保持战略清醒，才能以伟大的自我革命引领社会革命。始终敢于斗争、善于斗争，运用我们党百年奋斗取得成功的历史经验，增强全党全国各族人民的志气、骨气、底气，不信邪、不怕鬼、不怕压，知难而进、迎难而上，统筹发展和安全，全力战胜前进道路上各种困难和挑战，才能依靠顽强斗争打开事业发展新天地，迎来实现中华民族伟大复兴的光明前景。

　　《光明日报》（ 2022年12月28日 06版）